علیرضا اعرافی از اوایل انقلاب ۵۷ تا سال ۱۳۸۱ به تحصیل و تدریس و پژوهش مشغول بود و مدیریت پژوهشگاه حوزه و دانشگاه را عهده دار بود اما از سال ۱۳۸۱ وارد فاز تازه‌ای از زندگی حرفه‌ای خود شد. او در این سال با دستور رهبر ایران ماموریت یافت تا ریاست مرکز جهانی علوم اسلامی (نهادی که مدیریت طلاب غیر ایرانی مشغول تحصیل در ایران را عهده دار است) را بپذیرد. اعرافی پس از مدتی فعالیت در این نهاد، متوجه شد که ریاست این نهاد، مستقل از نهاد موازی «سازمان مدارس و حوزه های خارج از کشور» (که آن موقع زیر نظر حجت السلام محمد رضا نورالهیان اداره می‌شد و مسئولیت اداره کلیه مدارس علمیه همسو با حوزه علمیه قم در خارج از کشور را برعهده داشت)، او را به اهداف‌اش نمی رساند از این رو طرحی  به رهبر ایران تقدیم کرد تا با ادغام این دو نهاد و تشکیل موسسه‌ای تازه به نام «جامعه المصطفی العالمیه»، کل امور طلاب خارجی مقیم و غیر مقیم به این نهاد سپرده شود. آیت الله خامنه‌ای هم از این ایده استقبال و ضمن دستور تشکیل این نهاد، ریاست‌اش را نیز به اعرافی واگذار کرد. نهایتا در سال ۱۳۸۸ این نهاد تحت نام دانشگاه با اخذ مجوز از شورای عالی انقلاب فرهنگی و وزارت علوم، تاسیس شد. 

هدف اصلی این نهاد تازه تاسیس، آنگونه که در وب سایت آین موسسه آمده،‌ «جذب دانشجو از سراسر دنیا، توسعه علوم اسلامی، انسانی و اجتماعی و تربيت مجتهدان، عالمان و متخصصان پارسا و متعهد، به تبيين، توليد و تعميق تفكرات و انديشه‌های اسلامی و نشر و ترويج اسلام ناب محمدی بود». به این ترتیب علیرضا اعرافی که پیش از این بیشتر بر تحصیل و تدریس متمرکز بود، وارد دنیای جدیدی شد، دنیایی که البته خیلی هم خوشایند رهبر ایران بود و توانست با حمایت‌های رهبر و جذب بودجه‌های میلیاردی از دولت (۲۰۲ میلیارد تومان در سال ۹۸)، دانشگاه جامعه مصطفی العالمیه و مدارس خارج از کشور حوزه علمیه را توسعه دهد. 

رهبر ایران با ارتقاء او از امامت جمعه میبد به امامت جمعه قم و واگذاری مدیریت حوزه های علمیه سراسر کشور به اعرافی، نشان داد که از عملکرد او در دانشگاه جامعه مصطفی کاملا رضایت دارد. 

آيت الله اعرافی سال ۲۰۱۵ میل به حضور بیشتر در قدرت داشت و برای انتخابات مجلس خبرگان از حوزه انتخابیه تهران ثبت نام کرد ولی موفق به جلب آراء لازم نشد و از ورود به مجلس خبرگان رهبری باز ماند. او در این دوره از انتخابات ۹۲۵ هزار و ۷۲۷ رای معادل ۲۰ درصد آراء را جلب کرد. پیش از انتخاب ابراهیم رئیسی به ریاست قوه قضاییه، از علیرضا اعرافی نیز به عنوان یکی از کاندیداهای تصدی ریاست قوه قضائیه نام برده شد ولی این کرسی نیز به او نرسید.

درگذشت «آیت‌الله مؤمن» عضو باسابقه‌ شورای نگهبان، نیز فرصتی شد برای آیت الله اعرافی تا به جای او وارد شورای نگهبان شود. رهبر ایران در ۲۴ تیر ۹۸ اعرافی را به عنوان عضو فقهای شورای نگهبان منصوب کرد تا حضورش در قدرت مستحکم تر شود. او هم اکنون یکی از ۶ فقیه شورای نگهبان است که تصویب نهایی قوانین و نظارت بر انتخابات را برعهده دارد.